Paper of the Quarter

Nationale Mortalitätsstatistiken liefern üblicherweise krankheitsspezifische absolute und relative Häufigkeiten von Todesfällen nach Geschlecht und Alter, aber nicht nach weiteren potenziellen Einflussfaktoren, den Expositionen. Es ist jedoch oft von großem Interesse zu wissen, wie viele der an einer Erkrankung verstorbenen Individuen, d.h. der Fälle, einem bestimmten Risikofaktor ausgesetzt waren. Ein gutes Beispiel hierfür, das auch im Artikel angewandt wird, ist der Zusammenhang zwischen der Exposition durch Passivrauchen und Lungenkrebstodesfällen. Durch die Verfügbarkeit von Daten aus verschiedenen, öffentlich zugänglichen Quellen kann somit berechnet werden wie hoch der Anteil an den Lungenkrebstodesfällen derjenigen ist, die nie geraucht hatten.

Die Autor*innen stellen zwei Methoden zur Schätzung des Anteils und der Anzahl der exponierten und nicht-exponierten Fälle vor, die beide eine Schätzung der Expositionsprävalenz in der nicht-erkrankten Bevölkerung erfordern. Die erste Methode erfordert zusätzlich eine Schätzung des relativen Risikos der Exposition, d.h. eine relative Risikofunktion, wenn die Exposition eine kontinuierliche Verteilung hat, oder eine relative Risikoschätzung für jede Kategorie, wenn die Exposition kategoriell ist. Die zweite Methode erfordert zusätzlich eine Schätzung der Krankheitsrate unter den Nicht-Exponierten. Die beiden vorgeschlagenen Methoden sind von der Verfügbarkeit spezifischer Datenquellen abhängig und könnten daher in unterschiedlichen Forschungssettings anwendbar sein. Beide Methoden liefern unverzerrte Schätzungen der Anzahl der nicht-exponierten Fälle, vorausgesetzt, die jeweils zugrundeliegenden Annahmen sind erfüllt.

Ein wichtiger ethischer Planungsaspekt von klinischen Studien ist die Berechnung der Fallzahl. Die benötigten Parameterannahmen für die Fallzahl-berechnung sind in der Regel aus der Literatur zu entnehmen. Allerdings sind diese Werte nicht immer existent und teilweise sehr widersprüchlich. Im Gegensatz zu klassischen Studiendesigns ermöglichen adaptive gruppensequentielle Studiendesigns eine Fallzahlneuberechnung während einer Studie zu einer sogenannten Zwischenanalyse. Dabei kann die Effekt-größe basierend auf den bereits beobachteten Daten neu geschätzt werden. Als Konsequenz kann die Studie frühzeitig abgebrochen oder weitergeführt werden mit einer entsprechenden Anpassung der Fallzahl. Für diese Neuberechnung der Fallzahl gibt es verschiedene Vorgehensweisen, aber es existieren keine einheitlichen Standards für den Performance-Vergleich der verschiedenen Ansätze.

Die Autor*innen diskutieren verschiedene Performance-Kriterien wie erwartete Power und Fallzahl aus zwei unterschiedlichen Sichtweisen: Zum einen der globalen Sichtweise, bestehend aus Effektgrößen während der Zwischenanalyse, die ent-weder zu einem frühzeitigen Studienabbruch oder zu einer Studienfortsetzung mit Fallzahlrekalkulation führen, und zum anderen der konditionalen Sichtweise, bestehend aus Effekten zur Zwischenanalyse, die eine Neuberechnung der Fallzahl suggerieren. Außerdem weisen sie darauf hin, dass neben Lagemaßen die Variabilität der (konditionalen) Power und Fallzahl in der Praxis häufig nicht berichtet werden. In dem Artikel präsentieren die Autor*innen einen Per-formance Score für die konditionale Sichtweise, der die verschiedenen Performancemaße in einem Wert kombiniert. Sie wenden den Score auf gängige Fallzahlrekalkulationsregeln an und interpretieren diesen.

Über den Zusammenhang zwischen Krankheiten und funktionalen Einschränkungen und Pflegebedürftigkeit ist viel geforscht worden. Die Rolle von sozialen Determinanten wie Partnerschaft, Bildung, Ein­kommen und Geschlecht ist aber bislang nicht gut untersucht. Das Ziel der Studie war die Untersuchung des Zusammenhangs dieser sozialen Determinanten mit dem Eintritt bzw.  dem Fortschreiten von Pflege­bedürftigkeit im Sinne einer Einstufung nach SGB (Sozialgesetzbuch) XI.  Die Daten stammen aus der Berli­ner Initiativ-Studie, einer populationsbasierten Kohortenstudie von 2069 älteren Berlinern und Berlinerinnen. Multi-State Zeit-Ereignis-Regressions­modelle wurden für die statistischen Modelle verwendet, da diese parallel die Ereigniszeit verschiedener Ereignisse (Pflegeeintritt, Progression) berücksichtigen können.

Während der Studienzeit von im Median 5 Jahren änderte sich bei mehr als einem Viertel der Teilnehmer*innen der Pflegestatus. Insbesondere Teil­nehmer*innen ohne Partner*in hatten ein höheres Risiko als Teilnehmer*innen mit Partner*in eine Pflegestufe zu bekommen (Hazard Ratio, HR: 1.24, 95%KI, Konfidenzintervall: 1.02-1.51). Nach Ad­justierung für weitere Kovariablen war dieser Effekt allerdings nicht mehr so deutlich (HR: 1.19, 95%KI: 0.79-1.79). Bei der Progression von einer niedrigeren zu einer höheren Pflegestufe spielte der Partnerschaftsstatus dagegen keine Rolle. Die Ergebnisse zeigen, dass insbesondere bei einer beginnenden Pflege­be­dürf­tigkeit, soziale Beziehungen wie Partnerschaften einen Eintritt in die institutionelle Pflegehilfe verzögern können.

In Methylierungsanalysen wie Epigenom-weiten Assoziationsstudien wird eine hohe Anzahl von Biomarkern auf einen Zusammenhang zwischen dem gemessenen kontinuierlichen Ergebnis und ver- schiedenen Kovariaten getestet. Im Falle einer kontinuierlichen Kovariate kann es zu Spikes an den Ober- oder Untergrenzen der Werte kommen. Ein neu entwickelter Algorithmus soll bei der Validierung der linearen Regressionsannahmen in der Vorbereitung einer Methylierungsanalyse unterstützen. Darüber hinaus ist es möglich mit Hilfe des Algorithmus, Ausreißer in der kontinuierlichen Kovariate zu erkennen.

Der Ablauf der Verarbeitung von generierten Methylierungsdaten erfolgt in der Regel in den Schritten Vorverarbeitung, Qualitätskontrolle und Bestimmung von unterschiedlich methylierten Stellen. Innerhalb dieser Verarbeitungsabfolge wird die differenzielle Methylierungsanalyse oft anhand einer linearen Regression durchgeführt, ohne die vorausgesetzten Annahmen zu überprüfen. Die oben erwähnten möglichen Spikes durch eine der Kovariaten werden ignoriert. Dies kann zu verzerrten Ergebnissen führen.

Der entwickelte Algorithmus überprüft das Auftreten verdächtiger Interaktionen zwischen den mit der Spike-Position und den Nicht-Spike-Positionen assoziierten Werten der Kovariate. Bei gefundenen verdächtigen Interaktionen können dann weitere Untersuchungen durchgeführt werden. Das Ziel ist, unter Verwendung dieses Algorithmus während des Vorverar- beitungsschrittes statistisch robustere Ergebnisse bei Methylierungsanalysen zu erhalten.

Klassische statistische Analysemethoden, wie z.B. t- Test, Wilcoxon-Mann-Whitney Test, ANOVA, Kruskal- Wallis Test, etc., basieren auf der Annahme, dass jedes Studiensubjekt genau eine bzw. eine Messung unter einer Bedingung liefert. Viele Studien erfüllen diese Annahme allerdings nicht, beispielsweise mehrere Messungen aus einer Petrischale, Mäuse die im gleichen Käfig gehalten werden, dentale Messungen am gleichen Patienten oder ophthalmologische Studien (linkes und rechtes Auge). Auf Grund der abhängigen Replikate können solche Studien nicht mit Standardmethoden ausgewertet werden. In der Praxis werden deshalb die Messwiederholungen auf eine einzelne Messung, z.B. durch Mittelung oder Medianbildung der Replikate beschränkt und anschließend obige Verfahren angewendet. Durch dieses Vorgehen geht wertvolle Information (insbesondere die Streuung innerhalb der Wiederholungen) verloren, was sich negativ auf die Power der Tests auswirkt. Während bereits der t-Test, Chi-Quadrat Test und auch ANOVA auf abhängige Replikate erweitert wurden, war dies für reine nichtparametrische Verfahren nicht der Fall. In unserer Arbeit wird diese Lücke geschlossen und Verfahren entwickelt, die für beliebige Datentypen mit abhängigen Replikaten anwendbar sind.

In vielen Studien konnte die Lebensfähigkeit von künstlich gealterten Samen unter anderem mit dem erhöhten Auftreten von reaktiven Sauerstoffspezien (Sauerstoff- radikale), Malondialdehyd und 4-Hydroxynonenal in Verbindung gebracht werden. Es gibt jedoch kaum verwertbare Informationen darüber, ob die künstliche Alterung biochemische Reaktionen hervorruft, die in natürlich gealterten Samen nicht vorkommen würden. Zudem ist die direkte und umfassende Analyse von Metabolite insbesondere oxidierter Lipide durch geeignete verfügbare Analysemethoden bisher limitiert.

In dieser Studie wurde die Keimfähigkeit von zwei Weizen- und einer Gerstensammlung untersucht, die zwischen 5 bis 40 Jahren lang trocken gelagert waren. Die Metaboliten- Profilanalyse ergab, dass die Anhäufung von Glycerin negativ mit der Fähigkeit zur Keimung in allen Saatgutmengen korreliert war. Darüber hinaus wurden in einigen Saatgut- Sets Lipidabbauprodukte angesammelt. Eine quantitative Analyse der nicht oxidierten und oxidierten Lipide wurde mittels einem ungezielten, hochauflösenden LC-MS- Experiment im Weizensaatgut-Set durchgeführt. Insgesamt 353 nicht-oxidierte und 559 oxidierte Lipide wurden annotiert. MS/MS-Spektren, die für 828 dieser Annotationen verfügbar sind, wurden analysiert, indem experimentell bekannte Fragmentierungsregeln von Lipiden in die Fragmentierung von oxidierten Lipiden übertragen wurden. Dies führte zur Identifizierung von 259 nicht-oxidierten und 365 oxidierten Lipiden und zur Bestimmung von Acylzusammensetzungen für 221 nicht-oxidierte und 295 oxidierte Lipide.

Die Analyse ergab, dass der Gehalt an vollständig acylierten und nicht oxidierten Speicherlipiden und strukturellen Lipiden mit steigendem Alter abnahm. Darüber hinaus ist die Häufigkeit von oxidierten Varianten und hydrolysierten Produkten, die sich bei abnehmender Keimfähigkeit ansammelten, hoch. Die proportionale Bildung von oxidierten und nicht oxidierten Fettsäuren liefert den Nachweis für eine enzymatische Hydrolyse von spezifisch oxidierten Lipiden in trockenen Samen. Die Ergebnisse verbinden reaktive Sauerstoffspezies mit Lipidoxidation, Strukturschäden und Tod in langzeitgealterten Samen.

Internationale Studien belegen, dass das Auftreten einer akuten Nierenschädigung ("acute kidney injury", [AKI]) bei Krankenhauspatienten mit Mortalität und Morbidität assoziiert ist. In Deutschland existieren bislang keine zuverlässigen Daten zur Inzidenz und Mortalität von AKI- Episoden bei Krankenhauspatienten. Auch ist die Wertigkeit administrativer Codierungen von AKI zur Identifikation von AKI-Episoden unklar.

In einer großen restrospektiven Beobachtungsstudie mit 103.161 Patienten (2014-2017) mit insgesamt 185.760 Krankenhausaufenthalten wurden AKI-Episoden auf Basis der in der klinischen Routine bestimmten Serumkreatinin- Messungen und der KDIGO-Kriterien analysiert. In 21,4% der Krankenhausaufenthalte kam es zu Episoden einer akuten Nierenschädigung. AKI-Fälle waren stadienabhängig mit Krankenhausverweildauer, renaler Morbidität und Gesamtmortalität assoziiert. AKI-Stadium 1 war mit einer Krankenhaussterblichkeit von 5,1%, Stadium 2 mit 13,7% und Stadium 3 mit 24,8% assoziiert. Nur bei 28,8% (N = 11.481) der durch Kreatinin-Kriterien identifizierten AKI-Fälle war eine entsprechende administrative Codierung einer akuten Nierenschädigung (N17) vorhanden. Auch kreatininbasierte AKI-Fälle mit fehlender administrativer Codierung waren signifikant und stadienabhängig mit erhöhter Mortalität assoziiert.

Insgesamt zeigt die Studie, dass AKI-Episoden im Krankenhaus häufig und mit erheblicher Morbidität und Mortalität assoziiert sind, aber unzureichend erfasst und vermutlich vielfach auch nicht wahrgenommen werden.