Paper of the Quarter

Rückenmarkverletzungen führen zu Einschränkungen von Motorik und Sensibilität sowie zu Störungen des vegetativen Nervensystems. Zusätzlich leiden Patient:innen mit einer traumatischen Querschnittlähmung häufig unter Atem- und Harnwegsinfektionen. Während der Erstbehandlung erworbene Infektionen wiederum gehen mit schlechteren Ergebnissen der Langzeitregeneration einher und können akut lebensbedrohlich sein. Bisherige Studien weisen auf eine Störung des immunologischen Gleichgewichtes als mögliche Ursache hin. Unklar war bisher, ob das Immunsystem durch eine Rückenmarkverletzung selbst Schaden nimmt und eine dadurch bedingte Immunschwäche zur erhöhten Infektionsanfälligkeit beiträgt.

Die SCIentinel-Studie ist eine prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie über Auswirkungen einer akuten Rückenmarkverletzung (SCI, spinal cord injury) auf das Immunsystem. Dabei wurden Gruppen unterschiedlicher Höhe und Schwere der Rückenmarkverletzung einer Referenzgruppe von Patient:innen mit einer Wirbelfraktur ohne Schädigung des Rückenmarks gegenübergestellt, um neurogene (von Nervenschäden stammende) Auswirkungen von der allgemeinen Stressreaktion infolge des Traumas und der Operation unterscheiden zu können.

Detaillierte Analysen der Zusammenhänge von Atemwegs- und Harnwegsinfektionen mit klinischen sowie immunologischen Parametern sind Gegenstand laufender Untersuchungen. Eine Einstufung des individuellen Infektionsrisikos nach akuter Rückenmarkverletzung kann zur Entwicklung präventiver und immunwirksamer Therapien genutzt werden.

Randomisierung ist eine effektive Designoption, um Verzerrungen durch Störfaktoren bei der Untersuchung kausaler Wirkungen von Interventionen auf Zielgrößen zu vermeiden. In einigen Fällen ist eine Randomisierung jedoch nicht möglich, so dass eine nachträgliche Anpassung an Störfaktoren unerlässlich ist, um valide Ergebnisse zu erhalten. Die multivariable Modellbildung gehört zu den am häufigsten verwendeten Methoden. Die größten Herausforderungen bestehen darin, zu bestimmen, welche Variablen in das Kausalmodell aufgenommen werden sollen und darin, geeignete funktionale Beziehungen für kontinuierliche Variablen im Modell zu spezifizieren.

In diesem systematischen Review haben wir die derzeitige Praxis kausaler Regressionsmodellierung zur Kontrolle von Confounding im Bereich der kardialen Rehabilitation untersucht. Dafür haben wir 28 Beobachtungsstudien eingeschlossen, die zwischen 2004 und 2018 veröffentlicht wurden und bereits in einer vorangegangenen Metanalyse (CROS-II) identifiziert wurden. Unsere Methodenüberprüfung ergab, dass in der Mehrzahl der Studien die Methoden zur Entwicklung von Modellen nicht den Kriterien für eine angemessene statistische Modellbildung entsprechen und dass es der Berichterstattung häufig an Präzision mangelt. Als Auswahlkriterium für Confounder für Kausalmodelle sollte Hintergrundwissen verwendet werden. Zusätzlich müssen nichtlineare Funktionen untersucht werden, von einfachen linearen oder stückweise konstanten funktionalen Beziehungen kann nicht immer ausgegangen werden. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Fortbildung für angewandt Forschende in statistischer Methodik.

Der Progress Test Medizin (PTM) ist ein formativer Test mit 200 Fragen, an dem jedes Semester ca. 11.000 Studierende medizinischer Universitäten aus Deutschland, Österreich und der Schweiz teilnehmen. Die Studierenden erhalten so eine Rückmeldung über die Entwicklung ihres Wissensstandes, meist im Vergleich zu ihrer eigenen Kohorte.

In dieser Studie nutzten wir die PTM-Daten, um Gruppen (Cluster) von Studierenden mit ähnlichen Antwortmustern zu identifizieren. Wir verwendeten den Cluster-Algorithmus k-means, gefolgt von dem Classification-Algorithmus XGBoost und dem Explainer Algorithmus TreeSHAP. K-means findet Cluster von ähnlich antwortenden Studierenden. XGBoost und TreeSHAP werden verwendet, um die 20 relevantesten Fragen zu bestimmen, die zu den identifizierten Clustern führten.

Wir haben fünf Cluster identifiziert: drei Cluster, die "Leistungsfähigkeit" repräsentieren (Beginnende, Fortgeschrittene und Studierende kurz vor dem Abschluss) und zwei Cluster, die hauptsächlich "Abbrecher" repräsentieren. Die Studierenden in den drei Clustern der "Leistungsfähigkeit" unterscheiden sich im Anteil der richtig beantworteten Fragen in Kombination mit der jeweiligen Fragekompetenzstufe. Die Studierenden in den beiden "Abbrecher"-Clustern unterscheiden sich in der Anzahl der beantworteten Fragen und im Vertrauen in die eigenen Antworten.

Da derzeit einheitliche statistische Standards für Tierversuchsanträge in Deutschland fehlen, haben wir ein biometrisches Formblatt entwickelt, das zusammen mit dem Hauptantrag bei der zuständigen Tierschutzbehörde in Berlin ausgefüllt und eingereicht werden muss. Es enthält alle relevanten Punkte, die bei der biostatistischen Planung von Tierversuchen zu berücksichtigen sind, und kann sowohl den Antragstellern als auch den Gutachtern helfen, die meist komplexen Tierversuchsvorhaben zu überschauen.

Die Vereinheitlichung der biostatistischen Aspekte wird dazu beitragen, Standards anzugleichen und die Qualität präklinischer Forschungsprojekte zu erhöhen, auch für translationale, multizentrische oder internationale Studien.

Jedes Experiment mit lebenden Organismen erfordert eine Begründung für die Notwendigkeit und moralische Vertretbarkeit der Studie. Dabei sind statistische Planung, Design und Berechnung der Stichprobengröße des Experiments nicht weniger wichtige Kriterien als allgemeine, medizinische und ethische Punkte, die es zu berücksichtigen gilt. Fehler in der Phase der statistischen Planung und Datenauswertung können schwerwiegende Folgen sowohl für die Ergebnisse als auch für die Schlussfolgerungen haben. Sie könnten sich vermehren und damit zukünftige Studien beeinflussen – ein unbeabsichtigtes Ergebnis der Grundlagenforschung mit tiefgreifenden ethischen Konsequenzen. Einheitliche statistische Standards für Tierprüfstellen in Deutschland fehlen derzeit.

Es war unsere Initiative im Jahr 2018, mit der zuständigen lokalen Tierschutzbehörde in Berlin zusammenzuarbeiten, da wir sowohl in unseren Beratungen (wir haben 116 Anträge für Tierversuche im Jahr 2020 konsultiert) als auch in unserer Arbeit für das lokale Tierschutzgesetz-Komitee (AWAC) einen dringenden Bedarf zur Verbesserung der Antragsqualität festgestellt haben. Mit diesem Artikel wollen wir das Bewusstsein für die Notwendigkeit statistischer Expertise in AWACs schärfen und ein Formblatt vorstellen, das relevante Punkte behandelt, die bei der biostatistischen Planung von Tierversuchen zu berücksichtigen sind. Das Formular wurde bereits von der zuständigen Tierschutzbehörde in Berlin verwendet und ist zum Download verfügbar. Darüber hinaus verweisen wir auf unser Benutzerhandbuch mit detaillierteren Erklärungen und Beispielen für jeden Abschnitt des biometrischen Formulars (siehe hier).

Bei der Diagnose der obstruktiven koronaren Herzkrankheit (KHK) ist die Computertomographie (CT) eine genaue, nicht-invasive Alternative zur invasiven Koronarangiographie (ICA). 

Die DISCHARGE Forschungsgruppe führte eine große pragmatische, randomisierte Studie zum Vergleich von CT und ICA als initiale diagnostische Bildgebungsstrategien zur Steuerung der Behandlung von Patienten mit Brustschmerzen durch, die wahrscheinlich eine obstruktive KHK hatten und an einem von 26 europäischen Zentren zur ICA überwiesen wurden. Der primäre Endpunkt waren schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall) über 3,5 Jahre. Von 3561 Patienten (56,2 % davon waren Frauen) wurden 3523 (98,9 %) vollständig nachuntersucht. Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse traten bei 38 von 1808 Patienten (2,1 %) in der CT-Gruppe und bei 52 von 1753 (3,0 %) in der ICA-Gruppe auf (Hazard Ratio, 0,70; 95 % Konfidenzintervall [CI], 0,46 bis 1,07; P=0,10). Bei Patienten, die wegen Brustschmerzen und einer möglichen KHK zur ICA überwiesen wurden, war das Risiko größerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse in der CT- und der ICA-Gruppe ähnlich.

Kerstin Rubarth, Markus Pauly und Frank Konietschke entwickeln nichtparametrische Methoden für die Analyse von Designs mit wiederholten Messungen und fehlenden Werten. Die Hypothesen werden in Form von rein nichtparametrischen Behandlungseffekten formuliert. Insbesondere können die Daten auch unter der Nullhypothese unterschiedliche Verteilungen annehmen. Daher wird hier eine Lösung für das nichtparametrische Behrens-Fisher-Problem in Designs mit wiederholten Messungen vorgestellt. Darüber hinaus werden globale Test- und Mehrfachkontrast-Testverfahren sowie simultane Konfidenzintervalle für die interessierenden Behandlungseffekte entwickelt. Alle Methoden sind anwendbar für die Analyse von metrischen, diskreten, ordinalen und sogar binären Daten. Ausführliche Simulationsstudien zeigen eine zufriedenstellende Kontrolle der nominalen Typ-I-Fehlerrate, selbst bei kleinen Stichprobengrößen und einem hohen Anteil an fehlenden Daten (bis zu 30%). Wir wenden die neu entwickelte Methodik auf einen realen Datensatz an und demonstrieren die Anwendung und Interpretation der Ergebnisse.

Bei pädiatrischen Dosisfindungsstudien kann die Stichprobengröße stark begrenzt sein. Die Eigenschaften des Standarddesigns, der Continual Reassessment Methode (CRM), sind nur für Stichprobengrößen von etwa 20 Patienten oder mehr gut beschrieben. In dieser Simulationsstudie gehen wir von einer pädiatrischen Studie mit nur 10 Patienten und einer vorangegangenen Dosisfindungsstudie bei Erwachsenen aus. Basierend auf den Daten für Erwachsene gelangt man auch mit reduzierter Fallzahl unter Zuhilfenahme (teilweise) informativer Prior Verteilungen mittels Bayesianischer Schätzungen zu robusten Resultaten. Die in dem Paper vorgestellten Simulationen zeigen, dass pädiatrische Dosisfindungsstudien kleiner Fallzahlen mit robusten Priors stabile Ergebnisse liefern können.

Die Erstellung statistischer Modelle erfordert die Auswahl von Variablen für ein Modell in Abhängigkeit von der Zielsetzung des Modells. Bei deskriptiven und erklärenden Modellen wird in der Literatur häufig empfohlen, alle Variablen in das Modell aufzunehmen, von denen man annimmt oder weiß, dass sie mit dem Ergebnis assoziiert sind, unabhängig von ihrer Identifizierung durch datengestützte Auswahlverfahren. Eine offene Frage ist, wie zuverlässig dieses angenommene "Hintergrundwissen" wirklich ist. Bei den "bekannten" Prädiktoren könnte es sich nämlich um Erkenntnisse aus vorangegangenen Studien handeln, bei denen möglicherweise auch ungeeignete Modellbildungsstrategien angewandt wurden.

Wir haben eine Simulationsstudie durchgeführt, um den Einfluss der Behandlung von Variablen als "bekannte Prädiktoren" bei der Modellbildung zu bewerten, wenn dieses Wissen aus vorangegangenen Studien in Wirklichkeit unzureichend sein könnte. In zufällig generierten Datensätzen aus vorangegangenen Studien wurde eine Modellbildung mit Variablenauswahl durchgeführt. Eine Variable wurde anschließend als "bekannter" Prädiktor betrachtet, wenn eine vordefinierte Anzahl von Vorgängerstudien sie als relevant identifizierte.

Selbst wenn mehrere vorangegangene Studien eine Variable als "echten" Prädiktor identifiziert haben, ist diese Klassifizierung häufig falsch positiv. Darüber hinaus können auch nicht identifizierte Variablen tatsächlich prädiktiv sein. Dies gilt insbesondere dann, wenn in den vorangegangenen Studien ungeeignete Selektionsmethoden wie die univariable Selektion verwendet wurden.

Die Quelle des "Hintergrundwissens" sollte mit Vorsicht bewertet werden. Wissen, das aus vorangegangenen Studien stammt, kann zu Fehlspezifikationen führen.

Die Berechnung des Stichprobenumfangs in klinischen Studien muss auf fundierten Parameterannahmen beruhen. Eine falsche Wahl der Parameter kann zu einem zu kleinen oder zu großen Stichprobenumfang führen und schwerwiegende ethische und wirtschaftliche Folgen haben. Adaptive gruppensequentielle Studiendesigns sind eine Lösung, um mit Planungsunsicherheiten umzugehen. Hier kann der Stichprobenumfang während einer laufenden Studie auf der Grundlage des beobachteten Zwischeneffekts aktualisiert werden. Der beobachtete Zwischeneffekt ist jedoch eine Zufallsvariable und entspricht daher nicht unbedingt dem tatsächlichen Effekt. Eine Möglichkeit, mit der Unsicherheit dieser Zufallsvariablen umzugehen, ist die Einbeziehung von Resampling-Elementen in die Neuberechnungsstrategie.

Diese Veröffentlichung konzentriert sich auf klinische Studien mit einem normalverteilten Endpunkt. Betrachtet wird das Resampling der beobachteten Interims-Teststatistik und angewendet wird dieses Prinzip auf mehrere etablierte Ansätze zur Neuberechnung des Stichprobenumfangs. Die sich daraus ergebenden Neuberechnungsregeln sind glatter als die ursprünglichen, so dass die Variabilität des Stichprobenumfangs geringer ist. Insbesondere haben wir festgestellt, dass einige Resampling-Ansätze ein gruppensequentielles Design imitieren. Im Allgemeinen führt die Einbeziehung des Resamplings der Interims-Teststatistik in bestehende Regeln zur Neuberechnung des Stichprobenumfangs zu einer erheblichen Leistungsverbesserung in Bezug auf eine kürzlich veröffentlichten Ansatz.

Es wird angenommen, dass postoperative neurokognitive Störungen durch eine Entzündung der Neuronen (Neuroinflammation), infolge des operativen Eingriffes mit Narkose hervorgerufen werden. Diese sind mit einem Unabhängigkeitsverlust, reduzierter Lebensqualität und einer erhöhten Letalität assoziiert. Cholinesteraseinhibitoren, welche speziell die Neuroinflammation hemmen, zeigten in experimentellen Studien günstige Effekte auf die Kognition. Der Einfluss einer kontinuierlichen Physostigmingabe (Cholinesteraseinhibitor) auf die Inzidenz des postoperativen Delirs (POD) und der postoperativen kognitiven Dysfunktion (POCD) wurde im Rahmen dieser randomisierten, doppelblinden, zweiarmigen, placebokontrollierten Studie an Patienten mit elektiver Leberteilresektion erstmalig untersucht.

Als co-primäre Endpunkte wurden postoperatives Delir bis zum 7. postoperativen Tag, sowie die postoperative kognitive Dysfunktion nach einer Woche, 3 Monaten und 1 Jahr bestimmt. POCD erfordert eine sehr umfängliche, neurokognitive Testung der Patienten vor und zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Operation sowie die Messung einer nicht-chirurgische Kontrollgruppe, deren neuropsychologische Testwerte als Kontrollkollektiv ohne Operation in das Auswertungsmodell einfließen, um Lerneffekte bei wiederholter Testung zu berücksichtigen. Hierfür wurde mit Unterstützung der Mitarbeiterinnen des Instituts für Biometrie und Klinische Epidemiologie ein R-Paket (POCDr) entwickelt, welches nun frei zugänglich ist und für zahlreiche Studien der Anästhesie genutzt wird. In der Studie wurden 261 Patienten randomisiert, 131 in die Physostigmin- und 130 in die Placebo-Gruppe. Dabei unterschied sich die Inzidenz von POD und POCD zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant [POD: 15% (20 von 131) vs 20% (26 von 130)]. Ein überraschender Nebenbefund war, dass sich in der Physostigmin-Gruppe niedrigere Letalitätsraten im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 3 Monaten [2% (95% KI 0 - 4) vs. 11% (95% KI 6 - 16)] und 6 Monaten [7% (95% KI 3 - 12) vs. 16% (95% KI 10 - 23)] zeigten.

Bislang haben Mediziner angenommen, dass es für ältere Menschen gesünder ist, wenn ihr Blutdruck auf unter 140/90 mmHg eingestellt wird. Forschende der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben jetzt festgestellt, dass diese Annahme nicht für alle Bluthochdruckpatienten gilt. Im Gegenteil: Bei Menschen, die älter als 80 Jahre sind oder die bereits einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt hatten, steigt das Sterberisiko sogar.

In einer Beobachtungsstudie konnten Forschende der Charité jetzt zeigen, dass die medikamentöse Senkung des Blutdrucks auf unter 140/90 mmHg – und insbesondere auf unter 130/90 mmHg – nicht grundsätzlich eine schützende Wirkung hat. Grundlage der Analyse sind epidemiologische Daten von mehr als 1.600 Frauen und Männern, die zu Beginn der Studie im Jahr 2009 mindestens 70 Jahre alt waren und unter blutdrucksenkender Behandlung standen. Wie die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler feststellten, hatten bei den über 80-Jährigen diejenigen, deren Blutdruck bei unter 140/90 mmHg lag, ein um 40 Prozent höheres Sterberisiko als diejenigen, deren Blutdruck mehr als 140/90 mmHg betrug. Eine ähnliche Beobachtung machte die Forschungsgruppe bei den Teilnehmerinnen und Teilnehmern der Studie, die in der Vergangenheit einen Schlaganfall oder Herzinfarkt erlitten hatten: Bei denjenigen, deren Blutdruck bei unter 140/90 mmHg lag, stieg das Sterberisiko sogar um 61 Prozent im Vergleich zu denjenigen, deren Blutdruck trotz der medikamentösen Behandlung oberhalb dieses Grenzwertes blieb."Unsere Ergebnisse machen deutlich, dass die Behandlung eines erhöhten Blutdrucks bei diesen Patientengruppen individuell angepasst werden sollte", erklärt Dr. Antonios Douros vom Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Charité. Der Erstautor der Studie betont: "Wir sollten davon abkommen, die Empfehlungen der Fachgesellschaften pauschal bei allen Patientengruppen anzuwenden."